Após a Revolução Cubana, Ernesto "Che" Guevara (Benicio Del Toro) está no auge de sua popularidade e poder. Até que, repentinamente, desaparece.

Esse período misterioso tornou-se conhecido, quase 30 anos depois, com a divulgação de alguns de seus diários onde ele mesmo descrevia a frustrada tentativa de estabelecer uma luta guerrilheira no Congo, em pleno coração da África.

Nesse período especula-se até hoje que seus princípios ideológicos tenham entrado em conflito com a linha seguida por Fidel Castro. Chega, então, a hora de partir de Cuba.

Che ressurge incógnito na Bolívia, onde organiza um pequeno grupo de cubanos e bolivianos para dar início à grande revolução latino-americana.